Fibronektin je veliki, multifunkcionalni glikoprotein koji igra ključnu ulogu u signalizaciji stanice - matrice. Kao pouzdan dobavljač fibronektina, dobro sam - upućen u znanstvene detalje o tome kako ovaj izvanredni protein sudjeluje u ovim složenim signalnim procesima. U ovom ćemo blogu istražiti mehanizme putem kojih fibronektin doprinosi signalizaciji matrice stanice i njegovim implikacijama na različite biološke funkcije.
Struktura i mjesta vezanja fibronektina
Fibronektin postoji kao dimer sastavljen od dvije slične podjedinice povezane disulfidnim vezama na njihovim karboksilnim terminima. Svaka podjedinica sadrži više modularnih domena, uključujući ponavljanja tipa I, tipa II i tipa III. Ove su domene odgovorne za vezanje na razne liganda, poput integrina na staničnoj površini, kolagena u izvanstaničnoj matrici (ECM) i drugih ECM komponenti.
Integrin - vezivna domena fibronektina sadrži sekvencu dobro - poznati arg - gly - asp (RGD). Integrini su transmembranski receptori koji posreduju interakcije stanica - ECM. Kad se fibronektin veže na integrine putem RGD slijeda, on pokreće kaskadu unutarćelijskih signalnih događaja. Ovo je vezanje vrlo specifično i može se regulirati konformacijom fibronektina i stanjem aktivacije integrina.
Inicijacija signalizacije matrice stanice putem integrin vezanja
Jednom kada se fibronektin veže na integrine, on pokreće grupiranje integrin receptora na staničnoj površini. To grupiranje dovodi do regrutovanja različitih intracelularnih signalnih molekula u citoplazmatske repove integrina. Jedan od ključnih ranih događaja je aktiviranje žarišnih adhezijskih kinaza (FAKS). Faks su ne -receptorske tirozin kinaze koje postaju fosforilirane nakon klasteriranja integrina.
Fosforilirani fakovi služe kao mjesta za priključivanje za druge signalne proteine, poput Src obiteljskih kinaza. FAK - SRC kompleks tada aktivira više signalnih putova nizvodno. Na primjer, može aktivirati put protein kinaze (MAPK) aktiviranu mitogenom, koji je uključen u staničnu proliferaciju, diferencijaciju i preživljavanje. Put MAPK uključuje kinaze kao što su izvanstanični signal - regulirane kinaze (ERK), C - Jun N - terminalne kinaze (JNKS) i p38 MAPK. Aktivacija ovih kinaza dovodi do fosforilacije transkripcijskih faktora, što zauzvrat regulira ekspresiju gena.
Pored MAPK staze, signalizacija integriranog fibronektina, također aktivira put fosfatidilinozitol 3 - kinaze (PI3K). PI3K fosforilira fosfatidilinozitol 4,5 - bisfosfat (PIP2) za stvaranje fosfatidilinozitola 3,4,5 - trisfosfat (PIP3). PIP3 tada regrutira i aktivira Akt, serin/treonin kinazu. Put PI3K - Akt ključan je za preživljavanje stanica, rast i metabolizam. Može inhibirati apoptozu fosforiliranjem i inaktiviranjem pro -apoptotskih proteina poput loših.
Uloga fibronektina u staničnoj migraciji
Migracija stanica temeljni je proces u razvoju, zacjeljivanju rana i metastazama raka. Fibronektin igra središnju ulogu u migraciji stanica pružajući supstrat za kretanje stanica i reguliranjem signalnih putova koji su uključeni u ovaj proces.
Kako se stanice kreću, formiraju žarišne adhezije na vodećem rubu. Fibronektin u ECM veže se na integrine na staničnoj površini, a rezultirajući signalni događaji dovode do sastavljanja i rastavljanja žarišnih adhezija. Na vodećem rubu formiraju se nove žarišne adhezije, koje pružaju privlačnost ćeliji da krene naprijed. Rho obitelj malih GTPaza, uključujući Rho, RAC i CDC42, ključni su regulatori fokalne dinamike adhezije i migracije stanica. Integrin signalizacija posredovana fibronektinom može aktivirati ove GTPaze.
Rac aktivacija povezana je s stvaranjem lamelipodije, koji su tanki, lim - poput produžetaka na vodećem rubu migracijskih stanica. Aktivacija CDC42 potiče stvaranje filopodija, koje su tanke, prst - poput projekcija. Rho aktivacija uključena je u kontrakciju staničnog tijela i rastavljanje žarišnih adhezija na zadnjem rubu stanice. Reguliranjem aktivnosti ovih GTPaza, fibronektin osigurava koordinirano kretanje stanica.
Doprinos popravljanju i regeneraciji tkiva
U kontekstu popravljanja i regeneracije tkiva, fibronektin se brzo odlaže na mjestu ozljede. Služi kao skela za migraciju i proliferaciju stanica. Na primjer, u zacjeljivanju rana fibronektin se izlučuje fibroblastima i trombocitima. Veže se za kolagen i druge komponente ECM -a, stvarajući privremenu matricu.
Epitelne stanice i fibroblasti migriraju duž matrice bogate fibronektinom do mjesta rane. Signalni događaji pokrenuti vezanje fibronektina na integrine na tim stanicama potiču njihovu proliferaciju i sintezu novih ECM komponenti. To dovodi do zatvaranja rane i obnove integriteta tkiva.
Nadalje, fibronektin također može modulirati imunološki odgovor tijekom popravljanja tkiva. Može komunicirati s imunološkim stanicama poput makrofaga. Makrofagi izražavaju integrine koji se mogu vezati na fibronektin, a ta interakcija može regulirati aktivaciju i funkciju makrofaga. Na primjer, signalizacija posredovana fibronektinom u makrofazima može poboljšati njihovu fagocitnu aktivnost i izlučivanje citokina i faktora rasta koji su važni za popravak tkiva.
Interakcija s drugim komponentama ECM -a
Fibronektin ne djeluje u izolaciji u ECM -u. Komunicira s drugim komponentama ECM -a poputPaeonia lactiflora ekstrakt korijena, Scutellaria bailasensis ekstrakt korijena,,Cink oksid, iCeramid NP. Ove interakcije mogu dodatno modulirati signalizaciju matrične stanice.
Na primjer, fibronektin se može vezati za kolagena vlakna. Ovo vezanje stabilizira strukturu ECM -a i može utjecati i na konformaciju fibronektina, mijenjajući njegovu sposobnost vezanje na integrine. Kad je fibronektin povezan s kolagenom, on može predstaviti mjesta vezanja integrina u povoljnijoj orijentaciji, poboljšavajući signalizaciju posredovanu integrin.
Pored toga, fibronektin može komunicirati s proteoglikanima u ECM -u. Proteoglikani su velike molekule sastavljene od jezgrenih proteina i lanaca glikosaminoglikana. Interakcija između fibronektina i proteoglikana može utjecati na dostupnost faktora rasta u ECM -u. Neki čimbenici rasta mogu se vezati na proteoglikane, a fibronektin može regulirati oslobađanje i prezentaciju ovih faktora rasta na receptore stanične površine, dodatno modulirajući ponašanje stanica.
Implikacije na bolest
Aberantni signalizacija stanice - matriksa posredovana fibronektinom povezana je s različitim bolestima. Kod raka, fibronektin je često prekomjerno eksprimiran u mikrookolju tumora. Može promicati migraciju tumorskih stanica, invaziju i metastaze pružajući povoljan supstrat za tumorske stanice i aktiviranjem pro -preživljavanja i pro -migracijskih signalnih putova.
U fibrotičkih bolesti, poput plućne fibroze i fibroze jetre, prekomjerno taloženje fibronektina i nenormalne aktivacije signalizacije posredovane fibronektinom doprinose nakupljanju ECM komponenti i poremećaju arhitekture normalne tkiva. Disregulirana signalizacija može dovesti do aktiviranja fibroblasta i prekomjerne sinteze kolagena, što rezultira stvaranjem vlaknastog tkiva.
Zaključak
Zaključno, fibronektin je ključni igrač u signalizaciji stanice - matrice. Svojim vezanjem na integrine i interakciju s drugim komponentama ECM -a pokreće složenu mrežu signalnih putova koji reguliraju ponašanje stanica, uključujući proliferaciju, migraciju, preživljavanje i diferencijaciju. Razumijevanje mehanizama signalizacije matrice posredovane fibronektinom presudno je za unapređenje našeg znanja o normalnim biološkim procesima kao što su razvoj i popravak tkiva, kao i za razvoj terapijskih strategija za bolesti povezane s nenormalnom ECM signalizacijom.
Kao dobavljač fibronektina, zalažemo se za pružanje visokokvalitetnih fibronektinskih proizvoda za istraživanje i potencijalne terapijske primjene. Ako ste zainteresirani da saznate više o našim proizvodima fibronektina ili imate bilo kakvih pitanja u vezi s fibronektinom i njegovom ulogom u signalizaciji matrice, slobodno nas kontaktirajte za nabavu i daljnju raspravu.
Reference
- Hynes, Ro (1992). Integrins: Svestranost, modulacija i signalizacija u staničnoj adheziji. Cell, 69 (1), 11 - 25.
- Geiger, B., Bershadsky, AD, Pankov, R., & Yamada, KM (2001). Transmembranska prelaska između izvanstanične matrice - Crosstalt Crosstalt. Priroda pregledava biologiju molekularne stanice, 2 (4), 231 - 242.
- Schwarzbauer, JE, & Desimone, DW (2011). Fibronektin na prvi pogled. Journal of Cell Science, 124 (13), 2177 - 2181.
- Guan, JL, & PLLOWAY, D. (1992). Povezanost žarišne adhezijske kinaze, PP125Fak, s kinazama obitelji Src. Časopis za biološku kemiju, 267 (29), 20691 - 20697.